دانشمندان تومورهای مغزی کشنده را در هر موش که با درمان سرطان جدید آزمایش می شود، نابود می کنند

در آزمایش‌هایی که روی موش‌ها انجام شد، سلول‌های مهندسی‌شده با موفقیت گلیوما متوسط منتشر (DMG)، سرطان مغز تهاجمی دوران کودکی را که به بافت‌های سالم اطراف گسترش می‌یابد، از بین بردند. این درمان همچنین محافظت پایدار را فراهم می کند. هنگامی که محققان چند هفته بعد سلول های سرطانی را دوباره معرفی کردند، سلول های ایمنی به مبارزه ادامه دادند و از ایجاد تومورهای جدید جلوگیری کردند.

DMG یکی از سخت ترین سرطان های دوران کودکی برای درمان است. در ساقه مغز رشد می کند، منطقه ای حیاتی که تنفس، ضربان قلب و بلع را تنظیم می کند. تقریباً همه کودکانی که این بیماری تشخیص داده می‌شود ظرف یک سال می‌میرند و درمان‌های موجود موفقیت چندانی در توقف پیشرفت نداشته است.

یک درمان تجربی به نام B-SYNC CAR-T ممکن است راه جدیدی به جلو ارائه دهد. برخلاف درمان‌های مرسوم CAR-T که با تومورهای مغزی مبارزه می‌کنند، این سلول‌های ایمنی اصلاح‌شده طوری برنامه‌ریزی شده‌اند که ماشین‌های مبارزه با سرطان خود را به‌طور خاص در مغز فعال کنند. محققان گمان می‌کنند که این رویکرد هدفمند سلول‌ها را کارآمدتر می‌کند، اگرچه دلیل دقیق آن هنوز مشخص نیست.

نتایج امیدوارکننده، دانشمندان را بر آن داشت تا برای آزمایش‌های بالینی در UCSF Health آماده شوند، آزمایش‌هایی که احتمالاً از آوریل 2027 آغاز می‌شوند.

هیدهو اوکادا، MD، PhD، استاد جراحی مغز و اعصاب در UCSF و یکی از نویسندگان این مطالعه که در 28 اکتبر در منتشر شد، گفت: «ساخت سلول‌های CAR-T که بر DMG غلبه کنند بدون ایجاد عوارض جانبی غیرقابل قبول، دشوار بوده است. پزشکی ترجمه علمی. با محدود کردن بیان CAR B-SYNC به زمان و مکان مهم – در مغز – ما شاهد خاموشی کامل و مداوم تومورهای DMG در آزمایشگاه هستیم.

طراحی سلول های CAR-T هوشمندتر برای مبارزه با سرطان مغز

B-SYNC بر اساس سالها تحقیق توسط Okada و Wendell Lim، دکترا، استاد فارماکولوژی سلولی و مولکولی در UCSF است. هدف آنها توسعه سلول های ایمنی است که می توانند تومورهای مغزی را با دقت بیشتری شناسایی و از بین ببرند.

درمان CAR-T با تغییر سلول های T بدن، نوعی سلول ایمنی، عمل می کند تا گیرنده های خاصی به نام CAR را حمل کنند. این گیرنده ها پروتئین های روی سلول های سرطانی را تشخیص می دهند و باعث حمله ایمنی می شوند. اگرچه درمان CAR-T در برابر برخی سرطان ها موفقیت آمیز بوده است، مقابله با تومورهای مغزی به خصوص دشوار است.

در سال 2021، اوکادا و لیم یافته‌های آزمایشگاهی دلگرم‌کننده‌ای را با درمان قبلی به نام E-SYNC که برای درمان گلیوبلاستوما، شکل تهاجمی دیگری از سرطان مغز طراحی شده بود، گزارش کردند.

E-SYNC از یک سیستم حسگر مولکولی به نام synNotch برای شناسایی EGFRvIII، یک پروتئین جهش یافته که در برخی از سلول های گلیوبلاستوما یافت می شود، استفاده می کند. هنگامی که این پروتئین شناسایی شد، synNotch سلول ایمنی را برای تولید یک CAR هدایت می کند که دو پروتئین اضافی مرتبط با تومور، EphA2 و IL13Rα2 را شناسایی می کند. ثابت شده است که این فرآیند دو مرحله‌ای مؤثرتر از استراتژی‌های CAR-T معمولی است که بر یک مرحله فعال‌سازی تکیه دارند.

با این حال، این رویکرد یک محدودیت مهم داشت. تنها حدود 20 درصد از بیماران دارای تومورهای حاوی EGFRvIII هستند. حتی زمانی که پروتئین در ابتدا وجود داشته باشد، تومورها می توانند آن را از دست بدهند زیرا درمان سلول های سرطانی حامل آن را از بین می برد. این اجازه می دهد تا سلول های سرطانی باقی مانده از تشخیص فرار کنند.

برای غلبه بر این مشکل، محققان به دنبال سیگنال قابل اعتمادتری هستند که بتواند درمان را در طیف وسیع تری از بیماران فعال کند.

یک سوئیچ مولکولی که در داخل مغز فعال می شود

دانشمندان برویکان، پروتئینی که به طور طبیعی در مغز توزیع می شود را به عنوان یک جایگزین امیدوارکننده شناسایی کردند.

آنها سیستم synNotch را دوباره طراحی کردند به طوری که تنها زمانی که با brevican مواجه می شود، تولید CAR را آغاز می کند. پس از فعال شدن، این سلول های CAR-T “B-SYNC” می توانند سلول های سرطانی حاوی EphA2 یا IL13Rα2 را جستجو کنند، حتی اگر این سلول ها فاقد EGFRvIII باشند.

این بدان معناست که سلول های ایمنی ایجاد شده دیگر برای فعال شدن به یک جهش خاص تومور وابسته نیستند. در عوض، آنها از پروتئین مرتبط با خود مغز به عنوان سیگنالی برای شروع حمله استفاده کردند.

اگرچه B-SYNC در ابتدا برای گلیوبلاستوما توسعه داده شد، محققان اذعان دارند که ممکن است در برابر DMG نیز موثر باشد. هر دو سرطان معمولاً EphA2 و IL13Rα2 را روی سلول های تومور خود نشان می دهند و آنها را به اهداف بالقوه ای برای درمان یکسان تبدیل می کنند.

Senthilnath Lakshmanachetty، PhD، محقق فوق دکترا در آزمایشگاه Okada، آزمایش‌هایی را برای بررسی اینکه آیا B-SYNC می‌تواند با موفقیت به این سرطان مرگبار دوران کودکی حمله کند، هدایت می‌کند.

درمان جدید CAR-T تومورهای مغزی موش ها را از بین می برد

محققان ابتدا سلول‌های B-SYNC CAR-T را به صورت داخل وریدی (IV) در موش‌های کاشته‌شده با سلول‌های DMG انسانی تجویز کردند.

برخی از سلول های ایمنی ایجاد شده از طریق خون عبور کرده و وارد مغز می شوند. پس از رسیدن به آنجا، آنها شروع به تولید گیرنده های CAR برای هدف گیری سرطان و حمله به سلول های تومور کردند.

نکته مهم این است که به نظر می رسد این فعال سازی فقط در مکان مورد نظر رخ می دهد. سلول های B-SYNC در سایر نقاط بدن، از جمله آنهایی که در خون در گردش هستند یا در طحال وجود دارند، گیرنده های CAR را تولید نمی کنند.

Lakshmanachetty گفت: “دقیقاً همانطور که ما آن را طراحی کردیم.”

سپس این تیم بررسی کردند که آیا تحویل مستقیم درمان به مغز نتایج قوی تری به همراه خواهد داشت یا خیر. آنها B-SYNC را با استفاده از یک تزریق داخل بطنی مغزی (ICV) تجویز می کنند که سلول ها را به بطن های پر از مایع مغز وارد می کند.

نتایج حیرت انگیز بود. در دو مدل موش حاوی تومورهای DMG انسانی، درمان به طور کامل سرطان را در هر موش آزمایش شده از بین برد. در مقایسه، سلول‌های CAR-T معمولی نتوانستند تومورها را تحت کنترل درآورند.

یافته ها نشان می دهد که فعال کردن سلول های ایمنی مهندسی شده به طور خاص در مغز می تواند بر برخی از موانعی که درمان های قبلی CAR-T را محدود کرده است، غلبه کند.

سلول های ایمنی مدت ها پس از از بین رفتن تومورها به مبارزه ادامه می دهند

از بین بردن تومورهای اصلی تنها بخشی از دستاورد بود. محققان همچنین می خواستند تعیین کنند که آیا سلول های ایمنی ایجاد شده می توانند فعال باقی بمانند و از بازگشت سرطان جلوگیری کنند.

نزدیک به هفت هفته پس از درمان اولیه، آنها دور دیگری از سلول های DMG را به موش هایی که قبلا B-SYNC دریافت کرده بودند، تزریق کردند.

هر موش تحت درمان، سلول‌های سرطانی جدید را رد کرد و نشان داد که اثرات محافظتی درمان پس از حذف اولیه تومورها ادامه دارد.

مشاهدات اضافی نشان داد که سلول های B-SYNC بیش از 70 روز پس از درمان فعال باقی می مانند.

یک توضیح احتمالی شامل مشکلی به نام فرسودگی سلول T است. هنگامی که سلول های ایمنی برای مدت طولانی فعال می مانند، به تدریج توانایی خود را برای حمله موثر به سرطان از دست می دهند. با جلوگیری از فعال شدن CAR تا زمانی که سلول ها به مغز برسند، B-SYNC می تواند به حفظ قدرت آنها در هنگام مواجهه با سلول های تومور کمک کند.

محققان بر این باورند که این ممکن است دلیل مهمی برای عملکرد بهتر رویکرد آنها نسبت به درمان‌های معمولی CAR-T باشد.

Lakshmanachetty گفت: «ما انتظار نداشتیم سلول‌های B-SYNC CAR-T لزوماً باقی بمانند. اما آنها هنوز به مدت 70 روز در حال گشت زنی برای سرطان هستند – و هنوز هم بسیار کارآمد هستند.

آزمایشات انسانی ممکن است در آوریل 2027 آغاز شود

با نتایج آزمایشگاهی که هم حذف تومور و هم فعالیت ایمنی پایدار را نشان می دهد، تیم UCSF اکنون در حال کار بر روی انتقال B-SYNC به آزمایش انسانی است.

Okada، Lim و Lakshmanachetty با متخصصان سرطان UCSF برای آماده سازی آزمایشات بالینی همکاری می کنند. درمان پیشنهادی از سلول‌های T هر بیمار استفاده می‌کند که از نظر ژنتیکی به سلول‌های B-SYNC CAR-T تبدیل می‌شوند.

انتقال از تحقیقات آزمایشگاهی به آزمایش‌های بالینی نسبتاً سریع در حال حرکت است که منعکس‌کننده یافته‌های دلگرم‌کننده آزمایش‌های حیوانی است.

اولین کارآزمایی توسط پزشکان UCSF، Marie Jaeger-Krause، MD، و Sabine Müller، MD، هدایت خواهد شد. محققان قصد دارند ترکیبات مختلف تزریق داخل وریدی و تجویز مستقیم در مغز را ارزیابی کنند.

برای بیمارانی که تحت درمان ICV قرار می‌گیرند، جراحان یک شانتی که بطن‌های مغز را به یک مخزن واقع در زیر پوست سر متصل می‌کند، کاشت می‌کنند. این سیستم به پزشکان اجازه می دهد تا دوزهای مکرر از سلول های ایمنی مهندسی شده را بدون نیاز به یک روش جراحی جدید در هر بار تجویز کنند.

اگرچه این درمان هنوز برای اثربخشی در انسان آزمایش نشده است، توانایی آن در از بین بردن کامل تومورها و جلوگیری از بازگشت آنها در موش ها، خوش بینی قابل توجهی ایجاد کرده است.

مولر، مدیر مرکز تومور مغزی کودکان UCSF، استاد مغز و اعصاب، جراحی مغز و اعصاب و اطفال UCSF و یکی از بنیانگذاران کنسرسیوم اعصاب انکولوژی کودکان (PNOC) گفت: “گلیوم مدیان منتشر یک تشخیص دلخراش برای بیماران و خانواده های آنها است.” “این داده های پیش بالینی بسیار امیدوارکننده است. موش های مبتلا به DMG قابل درمان هستند، و ما بسیار هیجان زده ایم که این درمان را برای کودکان و بزرگسالان جوان تحت مراقبت خود ارائه دهیم. این دقیقا همان نوع رویکرد نوآورانه ای است که آنها سزاوار آن هستند.”