مطالعات اولیه نشان می دهد که مشتقات ورتی سیلین A می توانند انواع خاصی از سلول های گلیوما را از بین ببرند.
MIT شیمیدانان برای اولین بار با موفقیت یک مولکول قارچی به نام ورتی سیلین A را در آزمایشگاه ایجاد کردند. این ترکیب بیش از 50 سال پیش کشف شد و به دلیل پتانسیل آن به عنوان یک عامل ضد سرطان شناخته شده است.
اگرچه ورتی سیلین A تنها با تعداد کمی اتم با برخی مولکول های مرتبط متفاوت است، ساختار پیچیده آن سنتز آن را بسیار دشوارتر از این ترکیبات مشابه می کند.
محمد موثقی، استاد شیمی در MIT می‌گوید: «ما درک بهتری از این داریم که چگونه این تغییرات ساختاری ظریف می‌تواند چالش مصنوعی را تا حد زیادی افزایش دهد. ما اکنون فناوری‌ای داریم که نه تنها می‌توانیم برای اولین بار، بیش از 50 سال پس از جداسازی آنها، به آنها دسترسی پیدا کنیم، بلکه می‌توانیم انواع مهندسی‌شده زیادی نیز بسازیم که می‌توانند مطالعات دقیق‌تری را انجام دهند.»
در آزمایش‌هایی با سلول‌های سرطانی انسانی، شکل اصلاح‌شده ورتی‌سیلین A فعالیت قوی‌ای در برابر تومور مغزی نادر کودکان به نام گلیوما منتشر نشان داد. محققان هشدار می دهند که قبل از تعیین مناسب بودن آن برای استفاده بالینی، آزمایشات بیشتری مورد نیاز است.
موثقی و جون چی، دانشیار پزشکی در انستیتو سرطان دانا-فاربر/ مرکز سرطان و اختلالات خونی کودکان بوستون و دانشکده پزشکی هاروارد، نویسندگان اصلی این مطالعه هستند که در 2 دسامبر در منتشر شده است. مجله انجمن شیمی آمریکا. Walker Knauss PhD ’24 نویسنده اصلی مقاله است. Xiuqi Wang، شیمی‌دان پزشکی و زیست‌شناس شیمیایی در Dana-Farber، و Mariella Filbin، مدیر تحقیقات در برنامه عصب‌شناسی-انکولوژی کودکان در مرکز سرطان و خون کودکان دانا-فاربر/بوستون، نیز نویسندگان این مطالعه هستند.
سنتز پیچیده
محققان برای اولین بار در سال 1970 جداسازی ورتی سیلین A را از قارچ ها گزارش کردند که از آن برای دفاع در برابر عوامل بیماری زا استفاده می کنند.
در سال 2009، آزمایشگاه موثقی سنتز (+)-11,11′-dideoxyverticillin A را گزارش کرد، یک ترکیب قارچی شبیه به verticillin A. این مولکول دارای 10 حلقه و هشت مرکز استریوژنیک یا اتم کربن است که چهار گروه شیمیایی مختلف به آنها متصل است. این گروه ها باید به گونه ای متصل شوند که اطمینان حاصل شود که جهت گیری یا استریوشیمی صحیح را نسبت به بقیه مولکول دارند.
هنگامی که این سنتز به دست آمد، سنتز ورتی سیلین A همچنان یک چالش باقی می ماند، اگرچه تنها تفاوت بین ورتی سیلین A و (+)-11,11′-dideoxyverticillin A وجود دو اتم اکسیژن بود.
موواساگی می‌گوید: «این دو اکسیژن گزینه‌های شما را برای انجام تغییرات شیمیایی بسیار محدود می‌کنند. “این ترکیب را بسیار شکننده‌تر، بسیار حساس‌تر می‌کند، بنابراین با وجود اینکه ما سال‌ها پیشرفت روش‌شناسی داشته‌ایم، این ترکیب همچنان برای ما یک چالش بوده است.”
هر دو ترکیب ورتی سیلین A از دو قطعه یکسان تشکیل شده اند که باید به یکدیگر متصل شوند تا مولکولی به نام دایمر را تشکیل دهند. برای ایجاد (+)-11،11′-dideoxyverticillin A، محققان واکنش دیمریزاسیون را در نزدیکی پایان سنتز انجام دادند، سپس چهار پیوند کربن-گوگرد حیاتی را اضافه کردند.
با این حال، هنگامی که آنها سعی کردند ورتی سیلین A را سنتز کنند، محققان دریافتند که انتظار برای افزودن این پیوندهای کربن-گوگرد در انتها منجر به استریوشیمی صحیح نمی شود. در نتیجه، محققان مجبور شدند در رویکرد خود تجدید نظر کنند و در نهایت یک توالی مصنوعی بسیار متفاوت ایجاد کردند.
مواسقی می‌گوید: «آنچه ما آموختیم این است که زمان وقوع رویدادها کاملاً حیاتی است. ما مجبور شدیم ترتیب رویدادهایی را که ارتباط ایجاد می‌کنند به‌طور قابل توجهی تغییر دهیم.
سنتز ورتی سیلین A با یک آمینو شروع می شود اسید مشتق شناخته شده به عنوان بتا هیدروکسی تریپتوفان، و سپس، گام به گام، محققان گروه های عملکردی شیمیایی مختلف، از جمله الکل ها، کتون ها، و آمیدها را به روشی که استریوشیمی صحیح را تضمین می کند، اضافه می کنند.
یک گروه عاملی حاوی دو پیوند کربن-گوگرد و یک پیوند دی سولفیدی برای کمک به کنترل استریوشیمی مولکول در اوایل معرفی شد، اما دی سولفیدهای حساس باید به عنوان یک جفت سولفید “پوشانده” و محافظت می شدند تا از تجزیه آنها در واکنش های شیمیایی بعدی جلوگیری شود. گروه های حاوی دی سولفید پس از واکنش دیمریزاسیون مجدداً تولید می شوند.
موواساگی می‌گوید: «این دیمریزاسیون خاص واقعاً از نظر پیچیدگی زیرلایه‌هایی که ما گرد هم می‌آوریم که دارای چنین آرایه متراکمی از گروه‌های عملکردی و استریوشیمی هستند، متمایز است.
سنتز کل نیاز به 16 مرحله از ماده اولیه بتا هیدروکسی تریپتوفان تا ورتی سیلین A دارد.
کشتن سلول های سرطانی
پس از اینکه محققان با موفقیت این سنتز را به پایان رساندند، همچنین توانستند آن را برای تولید مشتقات ورتی سیلین A تغییر دهند. سپس محققان Dana-Farber این ترکیبات را در برابر چندین نوع گلیوما متوسط منتشر (DMG)، یک تومور مغزی نادر که گزینه های درمانی کمی دارد، آزمایش کردند.
محققان دریافتند که رده‌های سلولی DMG که بیشتر به این ترکیبات حساس هستند، آنهایی هستند که سطوح بالایی از پروتئینی به نام EZHIP دارند. این پروتئین که در متیلاسیون نقش دارد DNAقبلا به عنوان یک هدف دارویی بالقوه برای DMG شناسایی شده است.
چی می‌گوید: «شناسایی اهداف بالقوه این ترکیبات نقش مهمی در درک بیشتر مکانیسم عمل آنها ایفا می‌کند و مهم‌تر از آن، به بهینه‌سازی ترکیبات آزمایشگاه موساقی برای هدف‌گذاری بیشتر برای توسعه درمانی جدید کمک می‌کند.»
به نظر می رسد مشتقات ورتی سیلین با EZHIP به گونه ای تعامل دارند که متیلاسیون DNA را افزایش می دهد، که سلول های سرطانی را وادار به مرگ برنامه ریزی شده سلولی می کند. ترکیباتی که بیشترین موفقیت را در کشتن این سلول ها داشتند، N-sulfonylated (+)-11,11′-dideoxyverticillin A و N-sulfonylated verticillin A بودند.
مواسقی می گوید: “محصول طبیعی به خودی خود قوی ترین نیست، اما سنتز یک محصول طبیعی ما را به نقطه ای رسانده است که می توانیم این مشتقات را بسازیم و آنها را مطالعه کنیم.”
تیم Dana-Farber اکنون در حال کار بر روی تأیید بیشتر مکانیسم عملکرد مشتقات ورتی سیلین هستند و همچنین امیدوارند آزمایش این ترکیبات را در مدل های حیوانی سرطان مغز کودکان آغاز کنند.
“ترکیبات طبیعی منابع ارزشمندی برای کشف دارو هستند و ما پتانسیل درمانی این مولکول ها را با ادغام تخصص خود در شیمی، زیست شناسی شیمیایی، بیولوژی سرطان و مراقبت از بیمار به طور کامل ارزیابی خواهیم کرد. ما همچنین مولکول های سرب خود را در بیش از 800 رده سلولی سرطانی نمایه کرده ایم و قادر خواهیم بود عملکرد آنها را در سرطان های دیگر درک کنیم.”
مرجع: “سنتز کلی و مطالعه ضد سرطانی (+)-ورتی سیلین A” توسط واکر کناوس، ژیوچی وانگ، ماریللا جی. فیلبین، جون چی، و محمد موساقی، 2 دسامبر 2025، مجله انجمن شیمی آمریکا.
DOI: 10.1021/jacs.5c16112
این تحقیق توسط موسسه ملی علوم پزشکی عمومی، بنیاد تحقیقات اپندیموما و بنیاد درمان سرطان کودکان تامین شده است.
هرگز پیشرفتی را از دست ندهید: به خبرنامه SciTechDaily بپیوندید.
ما را در Google و Google News دنبال کنید.
